阿茲海默氏症
94/05/11 作者： 劉宣良 臺科大－化學工程學系
陳錦文 臺科大－化學工程學系 林進中 臺科大－化學工程學系
蘇永成 臺科大－化學工程學系 吳宜靜 臺科大－化學工程學系
阿茲海默氏症知多少
阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）
是一種由於蛋白質在腦部沈積而造成腦神經細胞死亡的神經退化性疾病。
如果問一般民眾什麼是阿茲海默氏症，得到的答案多半是老年癡呆。
嚴格說來，這個答案只對了一半，因為阿茲海默氏症只是眾多癡呆症中的一種，
由於這個症狀常發生在 65 歲以上老年人身上，所以一般習慣稱它是「老年癡呆」。
造成癡呆症的病因除了阿茲海默氏症外，
常見的還有多重梗塞型癡呆、酒精性癡呆、及正常腦壓水腦症等，
而以上四種不同型的癡呆症都可藉由醫療診斷予以區分。
根據統計，在所有的癡呆症中，以阿茲海默氏症所占的比率最高（約 50 ~ 60％）。
其中，女性又比男性較易罹患，並且在 65 歲以上人口中有 11％、80 歲以上有 50％ 會出現這種病症。
它的症狀自病發後會持續 1 ~ 25 年，而且會越來越嚴重，進而導致死亡。
阿茲海默氏症會侵襲人的腦部，它並非正常的老化現象。
得到阿茲海默氏症的病人會漸漸喪失記憶，並且出現語言和情緒上的障礙。
當這個疾病越來越嚴重時，病患在生活各方面都需要他人日夜的照護，
因此病患親友的生活往往也跟著受到很大的影響。目前阿茲海默氏症仍是一種無法根治的疾病。
發現阿茲海默氏症
1906 年，德國神經科學家愛羅斯•阿茲海默（Alois Alzheimer, 1864-1915）
首次以顯微鏡取得的影像，來記錄阿茲海默氏症患者腦部的細微變化。
他展示一位女性病人的病理解剖圖，這位女性的心智在她往生的前幾年漸趨混亂。
藉著病理解剖的方法，他把從這位女性病人腦部所觀察到的變化稱為斑塊和纏結，
兩者都會阻斷腦部神經彼此溝通和傳遞訊息的功能。
阿茲海默氏症的病因
在了解阿茲海默氏症之前，病理學家就已經知道人類的大腦皮質有時會出現圓形的斑塊，
在顯微鏡下可以看出這些斑塊是由細纖維包裹的軸突和樹突所組成。
1853 年，德國病理學家菲爾克（Virchow）稱這些沈積物是類澱粉沈積，
後來進一步研究得知它們是一種蛋白質分子。
到了 1984 年，格列納（Glenner）和翁（Wong）
首先由阿茲海默氏症患者的腦膜血管中分離出類澱粉沈積。
不久，馬士德（Masters）和貝倫索（Beyrenther）等人也由老化斑塊核心中分離出類澱粉沈積，
它的分子量及胺基酸組成與格列納等人所分離的類澱粉沈積相同。
但是經過亞伯拉罕（Abraham）和塞克（Selkoe）等人的研究，
發現成熟老化斑塊中的類澱粉沈積會進行化學修飾，所以和血管中所分離的類澱粉沈積略有不同。
在 1987 年初，孔（Kang）等人
獲得能合成這種蛋白質的互補 DNA（complementary DNA，簡稱 cDNA），
而促使其他研究者發現 β 型類澱粉沈積的蛋白質分子含有 42 個胺基酸，
只是完整蛋白質（含 695 個胺基酸）中的一小段，這完整蛋白質、就是類澱粉沈積的前驅蛋白質。
腦細胞及其他神經組織、使用一套非常複雜的訊息傳導網路，來調控各種生命活動，
阿茲海默氏症患者表現出失憶與其他異常行為，主要是與腦皮層及腦中海馬趾的神經細胞受損有關。
最近的研究結果顯示，一些會產生類澱粉沈積的蛋白質，
在老年癡呆症狀發展過程中扮演著關鍵性的角色，特別是 β 型類澱粉沈積。
當前驅蛋白質上特定位置被蛋白酶切割後，
會產生介於 39 ~ 43 個胺基酸的胜肽片段，長度愈長的，愈容易產生堆積。
老年癡呆症的發生，始於類澱粉沈積的前驅蛋白質及其他蛋白質分子的各種突變。
以荷蘭型突變為例，Aβ 蛋白質上的第 21 及第 22 個胺基酸會產生突變，
另外在準老化蛋白的 PS1 及 PS2 型突變都是造成早期老年癡呆症的主要原因，
這些統稱是遺傳性的老年痴呆。
這些突變除了會促使較長的胜肽片段釋出外，也會因具有纖維化的特性而形成沈澱，
堆積在腦皮層及腦海馬趾的神經細胞內，進而造成傷害。
前驅蛋白質分解斷裂成長片段的胜肽，
其釋出與堆積是導致初期病症形成的主要原因，進而造成患者腦組織濃密斑塊的構造。
這種斑塊的形成，必須經過一連串複雜的過程，
包括長片段胜肽的聚集、細纖維模板的形成、進而再堆積形成結構較複雜的斑塊。
事實證明，長片段胜肽的聚集具有神經毒性，
所以研究單一分子的 β 型類澱粉沈積，如何從可溶性分子轉變成非水溶性的纖維分子，
以及斑塊毒性對神經退化的影響，都是研究老年癡呆症的主要課題。
目前研究比較清楚的，包括形成前驅蛋白質的基因是位於人體第 21 對染色體上，
PS1 位於第 14 對染色體上，而 PS2 則位於第一對染色體上。
類澱粉沈積的前驅蛋白質有兩種可能的代謝途徑：
一是由 α 切位酶進行切割，但不會產生具有神經毒性的類澱粉沈積。
另一種是由 β 切位酶進行切割，再由 γ 切位酶分解成致病的 β 型類澱粉沈積。
前驅蛋白質基因的某些突變，會使其趨向由 β 切位酶切割的代謝途徑，而增加 β 型類澱粉沈積。
研究學者認為 PS1 和 PS2 形成類澱粉沈積，與 γ 切位酶的切割有關。
上述這些遺傳性阿茲海默氏症，只占所有病患的 1 ~ 5％，
絕大多數的阿茲海默氏症患者都是偶發性的個案。
目前認為偶發性阿茲海默氏症的發生，與位於第 19 對染色體的 apolipoprotein E（ApoE）蛋白有關。
ApoE 有 2、3、4 等三種基因型態，其中 ApoE4 與阿茲海默氏症的相關性最高。
在西方的研究中，30 ~ 50％ 阿茲海默氏症病人有 ApoE4 蛋白的存在，而一般人則是 14 ~ 16％。
在臺灣的研究中，阿茲海默氏症病人約 25 ~ 26％ 有 ApoE4 蛋白，而一般正常人則大約是 7 ~ 8％。
在病理變化方面，具有 ApoE4 的病人，腦中類澱粉沈積量也較多，相對發病的機會也較高。
除了 β 型類澱粉沈積蛋白質外，尚有其他約 20 種蛋白質參與斑塊的形成，
例如半胱胺酸蛋白酶抑制蛋白、轉甲狀腺素蛋白、溶菌酶……等。
目前研究重點在於了解斑塊的形成機制以及如何減少它的形成。
以下針對上述三種蛋白質如何形成阿茲海默氏症的病因，做一簡單的介紹。
半胱胺酸蛋白酶抑制蛋白：
人體中Ｃ型半胱胺酸蛋白酶抑制蛋白，廣泛分布於人類的體液中，
這一族的蛋白又稱為容易形成類澱粉沈積的家族。
人體中兩個經過突變的Ｃ型半胱胺酸蛋白酶抑制蛋白的單體，
會發生立體空間結構上的交換而形成二聚體，之後再形成四聚體，
最後以類澱粉沈積的形式聚集在腦血管中。
最有名的例子是遺傳性半胱胺酸蛋白酶Ｃ的血管性疾病，這是阿茲海默氏症中的一種。
轉甲狀腺素：
轉甲狀腺素是另一種會造成纖維化組織的蛋白，
正常功能的轉甲狀腺素是一含四個相同子單元的四聚體。
轉甲狀腺素主要在人體的肝臟中合成，任務是運送 T4 荷爾蒙，
同時在與特殊蛋白的結合下，轉甲狀腺素也會擔任運送維他命Ａ的工作。
通常形成致病的類澱粉沈積，是由於轉甲狀腺素的正常結構發生變化，
而造成轉甲狀腺素結構改變的原因，不外乎是生理環境或突變所致，
這種錯誤的結構會造成蛋白之間的聚集，進而形成所謂的類澱粉沈積。
溶菌酶：
溶菌酶是普遍存在於人體分泌物（如唾液、汗及黏液等）、
白血球及腎臟中的溶菌酵素，能解離細菌的細胞壁，而摧毀很多進入上呼吸系統和眼睛周圍的細菌。
人體溶菌酶的突變會產生所謂的類澱粉沈積，進而導致阿茲海默氏症的發生。
到目前為止，科學家還不清楚神經纖維纏結是如何形成的。
這些有纏結產生的神經，它們的細胞形態嚴重變形，並且堆疊成團，
還曾被形容成像是一條打了許多結的繩索。
曾有研究者指出某一種蛋白質和神經纖維纏結的形成有關，
但是神經纖維纏結是如何形成的？為什麼要形成？
這些纏結如何影響腦部？這些問題的答案尚不得而知。
華盛頓大學醫學院約翰•摩理斯博士（Dr. John C. Morris）的研究顯示，
在 39 位精神無錯亂現象者的腦部裡，也都可以發現纏結的存在。
因此，腦中纏結的漸漸堆積可能是老化過程中無法避免的事。
摩理斯博士在他的論文中陳述：
「這是說明纏結確實是正常老化會發生的現象進一步的證據，它並不必然導致阿茲海默氏症的發生。」
目前，還需要更多的研究以找出纏結和斑塊在阿茲海默氏症中所扮演的角色，
究竟只有斑塊是造成阿茲海默氏症的原因，還是纏結與斑塊兩者之間會交互影響呢？
阿茲海默氏症的病理特徵
雖然有些阿茲海默氏症患者患病後能夠存活長達 20 年，但是一般患者確診後的平均壽命是 8 年。
這病症的發展變化，可分成早期、中期和晚期三個階段來描述。
不過必須注意的是，每個患者的症狀發展是不一樣的，同時每個階段都有可能持續數年之久。
早期的阿茲海默氏症病徵：
是患者會有難於想起近期的事情和談話、難於記住月分或星期、失去理財能力、置身於社交環境外、
做飯和購物變得越來越困難、判斷力差、難於做出明智的決定、
容易遺失物品、在熟悉的環境中也可能迷失方向等症狀。
中期的阿茲海默氏症病徵：
出現行為困難、易怒、多疑、反應過度和偏執狂、神智恍惚、
反覆提問或口中總是念念有詞、晚上不知疲倦及興奮異常、
懼怕洗澡、幻覺、進食困難、失禁、聚集儲藏物品、性行為異常、暴力行為，
從需要別人幫助選擇衣服和提醒更換衣服，退化到需要別人幫助穿衣服；
從需要別人提醒照料自己，到需要有人幫助洗澡、服藥、刷牙、上洗手間等；
語言表達和理解能力更加困難、喪失閱讀、寫作和計算能力、失去協調能力、
需要不間斷的監護，有時會無法辨認家人和朋友。
晚期的阿茲海默氏症的病徵：
不能溝通、不能辨認人、地點和物體、喪失行走能力、喪失微笑能力、
肌肉可能萎縮、吞嚥可能困難、可能發生癲癇、體重下降、
大部分時間用於睡眠、可能表現出需要吮吸物品。
隨著阿茲海默氏症症狀的增加，病人對看護者的要求也相對提高，
護理變得更費時費力。到了一定時間，大部分看護者需要外界幫助。
治療阿茲海默氏症的藥物
到目前為止，研究人員還不能確切了解導致阿茲海默氏症的病因，
同時也無法根治及有效預防阿茲海默氏症的發生。
然而最近幾年，阿茲海默氏症的研究已有相當大的進展，
其中包括幾種用於治療早期阿茲海默氏症患者藥物的開發。
理想的阿茲海默氏症治療藥物應當可用於預防或治療，
既無副作用且價格便宜又容易得到，但研究人員迄今還沒有發現這樣的理想藥物。
不過，利用藥物緩解早期阿茲海默氏症患者的症狀是可能的。
到 2002 年元月為止，美國食品藥物管理局、
已批准了四種用於提高記憶力和減緩阿茲海默氏症病情發展的藥物。
第一種藥物是 1993 年批准的塔克寧（tacrine，商品名是 Cognex），
它有很多副作用，包括對肝臟有潛在傷害，在提高記憶效果方面也令人失望。
由於這些原因，醫生們已很少使用這藥物。
另外開發出的三種新的藥物是 donepezil（商品名是愛憶欣（Aricept））、
利佛斯狄明（rivastigmine，商品名是憶思能（Exelon））
和加蘭他敏（galantamine，商品名是 Reminyl），
這些藥物已證實有改善記憶的效果，並且副作用更少。
遺憾的是，這些藥物並非對每個人都有效，而且療效僅限於早期和中期阿茲海默氏症患者。
然而，事前的預防勝於事後的補救是不變的道理，
規律的生活、正常的飲食、以及適度的運動是預防阿茲海默氏症的良方喔！
未來研究方向
找出罹患阿茲海默氏症的原因是一個很重要且艱鉅的工作。
由於這種疾病會拖上很多年，所以在確診時往往腦部神經已經遭受重大的破壞，
因此，學者專家們希望在早期即能診斷出這病症，以便能更有效地進行治療。
同時，專家們也想找到一些能夠追蹤正在接受治療的病人病情的方法，以快速了解治療是否有效。
因此，長期性的研究正在進行，以調查各種大腦掃描、
智力測試和脊髓檢驗或血液檢測是否能顯示這種疾病的發展情況。
他們也正在研究能降低膽固醇的藥物是否有改善阿茲海默氏症的作用。
一種較新的觀點是服用維持低膽固醇含量和低血壓的藥物，以及維持適當運動的方式來幫助患者。
希望不久的將來在大家的努力下，阿茲海默氏症能從我們身邊消失，
不至於成為我們心中永遠的痛，讓這長期在人類腦中作怪的神祕訪客安靜地離開！
資料來源： 《科學發展》2005年5月，389期，68 ~ 73頁(pdf檔)